De immuuncellen bij MS: onevenwicht tussen pro-inflammatoire cellen en regulerende cellen?

Multiple sclerose (MS) is een chronische en neurodegeneratieve ontstekingsziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Ze wordt gekenmerkt door het optreden van multifocale demyeliniserende laesies in de hersenen en het ruggenmerg. Hoewel nog niet helemaal duidelijk is hoe de ziekte precies ontstaat, weten we vandaag dat talrijke celtypes van het immuunsysteem bijdragen tot de mechanismen van MS. Gewoonlijk beschermt het immuunsysteem het lichaam tegen ziekteverwekkers. Naarmate de aandoening zich verder ontwikkelt, valt het immuunsysteem ook de cellen van het CZS aan.

Ontregelde bewaking van het centrale zenuwstelsel door het immuunsysteem

Om het binnendringen van ziekteverwekkers te vermijden, bewegen de lymfocyten, cellen van het immuunsysteem, zich via de bloedvaten doorlopend tussen de organen. Het CZS werd lang beschouwd als een bevoorrechte immunologische plaats dankzij de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière, die de overgang van de lymfocyten van het bloed naar het CZS strikt beperkt. Het staat nu vast dat het CZS niet helemaal gescheiden is en dat de immuunbewaking voortdurend werkt. Tijdens een opflakkering van MS dringen geactiveerde lymfocyten in het CZS, waar ze een lokaal ontstekingsverschijnsel op gang brengen. De afscheiding van stoffen die de ontsteking overbrengen, de cytokinen en de chemokinen, verhoogt de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière en vergemakkelijkt het aantrekken van andere ontstekingscellen in het CZS. Dit verschijnsel, waarbij verschillende soorten cellen betrokken zijn, leidt uiteindelijk tot de vernietiging van de myelineschede rond de axonen. 

Verschillende populaties van immuuncellen zijn betrokken bij de vorming van de plaques

De lymfocyten worden onderverdeeld in twee hoofdtypes: de B-lymfocyten en de T-lymfocyten. Elk type wordt vervolgens ingedeeld in subpopulaties, afhankelijk van de functies die ze vervullen en de proteïnen die ze voortbrengen. De B-lymfocyten liggen aan de basis van de afscheiding van antilichamen of immunoglobulinen. Tijdens het onderzoek van het cerebrospinale vocht is de aanwezigheid van antilichamen (oligoclonale banden) een hoofdkenmerk van MS dat wijst op een ontregeling van het immuunsysteem. Bij sommige laesies van het CZS binden de antilichamen zich bovendien aan de myelineschede rond de axonen en leiden zo tot de afbraak ervan.
Van de T-lymfocyten spelen de cellen die interleukine-17 (IL-17) produceren, een bijzonder belangrijke rol bij MS. Deze cellen, Th17 genaamd, liggen ook mee aan de basis van diverse immuunaandoeningen zoals de ziekte van Crohn, psoriasis of reumatoïde polyartritis. De Th17-lymfocyten vervullen hun pathogene functie via de proteïnen die ze afscheiden in de extracellulaire omgeving. De frequentie van deze cellen stijgt in het bloed van MS-patiënten. De aanwezigheid van Th17-lymfocyten in demyeliniserende laesies is bewezen. Bij een opflakkering van MS scheiden de Th17-lymfocyten immers aan hun oppervlak moleculen af waardoor ze zich kunnen vasthechten en vervolgens door de bloed-hersenbarrière kunnen dringen. Binnen het CZS scheiden de Th17-lymfocyten een breed spectrum van moleculen af die het ontstekingsverschijnsel dat de laesies veroorzaakt, kunnen versterken. 
De cytotoxische T-lymfocyten dragen eveneens bij tot de pathologie. Ze hebben de bijzondere eigenschap dat ze de afbraak van een doelcel op gang kunnen brengen. Deze cellen zijn in groten getale aanwezig in de MS-laesies, waar ze schade kunnen toebrengen aan de axonen en de oligodendrocyten, cellen die aan de basis liggen van de vorming van de myelineschede. 

De regulerende T-lymfocyten controleren de immuunreacties

In normale omstandigheden worden alle immuunreacties gecontroleerd door een populatie van gespecialiseerde cellen, die regulerende T-lymfocyten worden genoemd (Treg). De Treg-lymfocyten moeten beletten dat het immuunsysteem de cellen van het lichaam aanvalt. Deze lymfocyten vervullen hun functie via verschillende mechanismen. Ze kunnen onder meer de pro-inflammatoire effectorcellen beïnvloeden via rechtstreeks contact, door het afscheiden van anti-inflammatoire cytokinen of dankzij de proteïnen die zich aan hun oppervlak bevinden. Van deze oppervlakteproteïnen is molecule CD39 een enzym dat het extracellulaire ATP (adenosinetrifosfaat) moet afbreken. Dit voorkomt het doorgeven van verschillende pro-inflammatoire signalen door het ATP. Bij MS-patiënten lijkt het erop dat, hoewel de frequentie van de Treg-lymfocyten niet gewijzigd wordt, hun suppressieve functie, en bijgevolg hun vermogen om een pro-inflammatoire respons te regelen, wordt aangetast.
De ontregeling van het immuunsysteem die aan de basis ligt van MS, kan dus te maken hebben met een onevenwicht tussen de pro-inflammatoire reacties (onder meer Th17) en de controlemechanismen (Treg), wat tot een klinische opflakkering kan leiden. 

Glucocorticoïden remmen de ontstekingsreacties

Wanneer zich een opflakkering voordoet, kan een kuur van glucocorticoïden (Solumedrol) worden overwogen. De behandeling bestaat traditioneel in de dagelijkse intraveneuze injectie van een hoge dosis methylprednisolon gedurende 5 dagen. Het doel van een kuur van glucocorticoïden is het verminderen van de intensiteit en de duur van de symptomen van een opflakkering van MS. Tot op heden kunnen met de behandeling van de opflakkering de nawerkingen ervan op lange termijn niet worden verminderd. Glucocorticoïden worden sinds de tweede helft van de 20e eeuw gebruikt om opflakkeringen van MS te behandelen. Hoe ze precies werkten, was toen niet duidelijk. Sindsdien zijn tal van onderzoeken verricht om inzicht te krijgen in hun effecten. De behandeling met glucocorticoïden doet onder andere het aantal Th17-lymfocyten in het bloed afnemen. Bovendien vermindert ze de productie van de pro-inflammatoire cytokine IL-17 door deze cellen. Ze kan ook de suppressieve functies van de Treg bevorderen. Wij hebben bijvoorbeeld getoond dat een kuur van glucocorticoïden de frequentie verhoogt van de Treg-lymfocyten die het eiwit CD39 afscheiden. Deze verhoging van CD39 versterkt de afbraak van ATP in het extracellulaire milieu en remt op die manier de ontstekingsreactie. 
Glucocorticoïden zorgen er dus voor dat de waargenomen ontstekingscontext tijdens opflakkeringen vermindert, door de pro-inflammatoire kanalen te remmen en de regulerende reacties te bevorderen. 

MS behandelen door de regulerende mechanismen te stimuleren?

Sinds de eerste behandeling in de lange geschiedenis van MS is het aantal beschikbare behandelingen blijven toenemen. Er worden nieuwe doelwitten ontdekt en nieuwe therapeutische strategieën ontwikkeld. Het medische onderzoek heeft als doel inzicht te krijgen in het evenwicht tussen de pro- en anti-inflammatoire mechanismen, om in fine de immuunreacties te kunnen moduleren en het evenwicht te herstellen. De bestaande behandelingen, zoals interferon-bèta of fingolimod, zijn vooral bedoeld om de pro-inflammatoire reacties te verminderen. Het bevorderen van de immuunregeling door het aantal Treg-lymfocyten en de functie ervan te ondersteunen, vormt een toekomstige optie bij de behandeling van de ziekte. De injectie van regulerende cellen of proteïnen, zoals bijvoorbeeld CD39, zou een therapeutische mogelijkheid kunnen zijn die bij MS-patiënten nog nooit onderzocht is. 

Nathalie Muls, PhD
Université Catholique de Louvain