Behandeling van MS: beter vroeg dan laat?

Dit sterkt zeker het idee van een “window of opportunity” waarbinnen we vroeg in de ziekte het verschil kunnen maken.

Kunnen we door vroeg in de ziekte in te grijpen de irreversibele schade en neurodegeneratieve aspecten van de ziekten helpen voorkomen?

Fysiopathologische gegevens

vroege behandeling van MSOnze toenemende kennis van de fysiopathalogie (Dendrou CA et al. 2015) leert ons dat in het vroege ‘relapsing-remmiting’ (RRMS) stadium van de ziekte vooral het perifere en adaptieve immuunsysteem een belangrijke rol speelt. Dit met activatie van autoreactieve B en T-cellen die doorheen een beschadigde bloedhersenbarrière binnendringen in het centraal zenuwstelsel (CZS). Daar veroorzaken deze cellen een focale inflammatie met klinisch een opstoot ten gevolge. Deze initiele focale inflammatoire respons zorgt secundair voor activatie van niet-adaptieve inflammatoire responsen in het CZS voornamelijk gemedieerd door microgliale cellen en geactiveerde astrocyten.
Anderzijds zorgt de initiële focale inflammatie door axonale transsectie en demyelinisatie voor een uitputting van de functionele reserves in het CZS waardoor secundair degeneratieve processen zoals mitochondriale schade, exitotoxiciteit en oxidatieve stress op gang komen. 
Vroege behandeling vindt zijn pathofysiologische rationale dus in drie argumenten.: Primo is ons huidige behandelingsarsenaal vooral gericht op de adaptieve arm van het immuunsysteem met vaak een beperkte penetrantie doorheen de bloedhersenbarrière.  Per definitie zal ze dus vooral effect hebben in de vroege fase van de ziekte. Secundo wordt verondersteld dat vroege behandeling hopelijk activatie van de niet adaptieve CZS-inflammatie helpt te voorkomen. Tertio kan vroege, efficiënte behandeling verlies van functionele reserve helpen voorkomen die meer degeneratieve mechanismen op gang brengt.

Epidemiologische argumenten

Uiteraard is onze kennis van het ziektemechanisme van MS onvolledig en wordt bovenstaande ziektehypothese (met verschillende argumenten) in vraag gesteld. Kunnen we bovenstaande ziektetheorie dan ook staven met observaties omtrent het klinische ziektebeloop bij patiënten?
Vaak wordt hierbij gerefereerd naar de belangrijke brain-paper van Prof. Edan en collega’s in 2010. Deze toonde aan dat in een cohorte van MS patiënten de ziekte inderdaad verloopt in 2 verschillende fasen. In fase 1 (EDSS van 0 tot 3) bleek de duur variabel waar bij fase 2 (EDSS 3 tot 6) de evolutie met gelijkaardige snelheid verliep onafhankelijk van hoe snel of traag fase 1 verliep. Bovendien kon opgemerkt worden dat voor de groep patiënten met RRMS onset de duur van fase 1 beïnvloed werd door geslacht, leeftijd bij begin MS en opstotengeschiedenis.
Deze epidemiologische gegevens bewijzen dat MS zich inderdaad gedraagt als een ziekte met 2 fasen waarbij de onderzoekers speculeren dat de variabiliteit in de eerste fase correleert met variatie in focale inflammatoire activiteit en de 2e fase de geschetste meer diffuse inflammatoire en neurodegeneratieve ziekteaspecten weerspiegelt die onafhankelijk van de initiële focale inflammatoire fase verloopt. Dit sterkt zeker het idee van een “window of opportunity” waarbinnen we vroeg in de ziekte het verschil kunnen maken.

Gegevens uit behandelingsstudies bevestigen

vroege behandeling van multiple scleroseNu we weten dat zowel onze kennis van de ziektebiologie als observaties over het beloop van MS de theorie van vroege behandeling ondersteunen betreft de lakmoesproef uiteraard een therapeutische interventie.
Een studie van Mar Tintore (2015) toonde dat in een grote Clinical Isolated Syndrome (CIS) cohorte de kans tot het bereiken van EDSS 3 niet enkel duidelijk beïnvloed wordt door inflammatoire factoren zoals het aantal letsels op de initiële scan of de aanwezigheid van oligoclonale bandjes maar vooral dat vroeg starten met een DMT (voor 2e opstoot) significant de kans verminderde om EDSS 3 te bereiken. Met andere woorden leek vroege behandeling te helpen bij het voorkomen om fase 2 van de ziekte te bereiken. 
Ook lange-termijn gegevens uit studies waar in het CIS stadium werd behandeld (Kappos et al. 2016) tonen aan dat de totale duur van behandeling met interferonen de kans op transitie naar secundair progressieve MS (SPMS) vermindert. Gezien deze gegevens vooral refereren naar behandeling met klassieke, minder potente eerstelijnsbehandeling type interferon geeft dit ons behoorlijke hoop dat meer recente en efficiënte behandelingsstrategieën de kans op handicapprogressie verder zullen helpen reduceren.
Helaas beschikken we heden nog niet over voldoende lange ervaring met meer potente middelen om dit punt hard te maken.  Mogelijks biedt het opvolgen van hersenatrofie (een marker van de meer degeneratieve en progressieve componenten van de ziekte) een kans om dit in te schatten. Zo hebben behandelingen als ocrelizumab en alemtuzumab aangetoond de hersenatrofie beter af te remmen dan klassieke behandeling met interferonen. Gegevens over 6-jarige opvolging in de alemtuzumab studies (extensie CARE MS 1&2) weerhouden zelf reductie van de hersenatrofie binnen de normale range over deze langere periode. Hopelijk zal dit resulteren in beter preventie van progressieve ziekte op lange termijn.

Gegevens over de fundamentele pathologie, ziektebeloop en behandelingsinterventies ondersteunen de theorie van vroege en efficiënte behandeling om toenemend handicap en progressieve ziekte te helpen voorkomen.

Guy Laureys
Neuro-inflammatoire aandoeningen
Dienst neurologie UZ Gent

Wenst u meer informatie over de geciteerde onderzoeken? Wij helpen u graag verder : info@charcot-stichting.org