Bulletin : Associations thérapeutiques en SEP (Novembre 2001)

Les associations thérapeutiques sont fréquemment utilisées : par exemple la trithérapie dans le SIDA ou la polychimiothérapie dans le cancer.
Une association thérapeutique peut se faire en administrant deux ou plusieurs
médicaments simultanément ou successivement. Lors d'une administration simultanée, on recherche une synergie des effets (une médication potentialisant l'autre) ainsi qu'une meilleure tolérance due au fait que l'on administre une dose moindre de chaque médicament. Une administration successive vise à prolonger le résultat thérapeutique d'un premier traitement qui ne peut être continué parce que devenu trop toxique.
La rationalité d'une association thérapeutique dans la SEP se justifie par la complexité des mécanismes pathologiques qui interviennent au cours de la maladie. Au stade aigu, au moins deux mécanismes distincts jouent : d'une part, les réactions inflammatoires d'origine immunitaire et d'autre part la toxicité oxydative, à laquelle on s'intéresse récemment et qui semble plus spécifiquement responsable de la destruction des neurones et des axones.
Au stade chronique, on observe une diffusion des processus immunitaires, ceux-ci devenant moins spécifiques. On note également l'apparition de certaines molécules de surface sur des cellules qui en sont normalement dépourvues, permettant ainsi des interactions cellulaires pathologiques. Cette diffusion des mécanismes immunitaires fait que ceux-ci s'auto-entretiennent et ce "cercle vicieux " est responsable de la phase chronique de la maladie.
Les associations thérapeutiques actuelles combinent des médicaments intervenant à différentes étapes des mécanismes immunitaires responsables des poussées et appelés "cascade immunitaire ".
Rappelons brièvement ces différentes étapes : tout d'abord l'existence de lymphocytes T spécifiques d'une protéine constituante de la myéline qui circulent dans le sang périphérique ; ensuite leur passage dans le cerveau au travers des capillaires et la reconnaissance des antigènes contre lesquels ces lymphocytes sont dirigées, enfin le recrutement d'autres cellules inflammatoires, en majeure partie en provenance du sang circulant.
Depuis une dizaine d'années, on a pu développer des molécules capables d'interférer avec ces mécanismes constituant la cascade immunitaire.
Plusieurs associations thérapeutiques sont actuellement à l'étude, en particulier pour améliorer l'efficacité des immunomodulateurs actuellement disponibles. Une première association concerne les immunomodulateurs de type interferons (IFNß) et l'acétate de glatiramer (copaxone), qui ont des mécanismes d'action différents. On ne connaît pas le point d'action précis de l'IFNß, mais son activité anti-inflammatoire est évidente à l'IRM. Les lésions " actives ", c'est-à-dire laissant passer le produit de contraste, disparaissent dans 75 à 90 % des cas. De plus, l'IFNß diminue l'activité de plusieurs mécanismes participant à la cascade immunitaire : molécules d'adhésion, métalloprotéinases et molécules de recrutement. Le glatiramer a par contre une faible action anti-inflammatoire, 30 % seulement des lésions actives à l'IRM disparaissant. Ses mécanismes d'action sont mieux connus. Tout d'abord, il entre en compétition avec l'antigène, bloquant ainsi sa reconnaissance par les lymphocytes T spécifiques. Ensuite il provoque l'apparition de cellules spécifiques dirigées contre le glatiramer. Ce sont des cellules " suppressives " qui diminuent les réactions immunitaires. Il est donc logique d'associer les deux immunomodulateurs actuellement disponibles. Cette association a été expérimentée dans le modèle animal de la SEP (l'encéphalite allergique expérimentale), sans résultats positifs. Dans une étude clinique préliminaire, elle s'est avérée bien tolérée mais il est trop tôt pour apprécier le bénéfice éventuel.
D'autres études étudient l'association de l'IFNß et de certains inhibiteurs du TNFa, important médiateur pro-inflammatoire. Il est intéressant de constater que certains d'entre eux sont des antidépresseurs et que l'on a récemment observé un lien entre un état dépressif et le système immunitaire, en particulier dans la SEP. Les patients dépressifs présentent une sécrétion accrue d'IFN?, autre molécule pro-inflammatoire. Certains antidépresseurs (et même la psychothérapie !) entraînent une diminution du nombre des lésions cérébrales à l'IRM.
L'IFNß est également associé à un inhibiteur des molécules d'adhésion : acide rétinoique et anticorps anti-VLA4.
On tente également de potentialiser l'action des IFNsß en les combinant avec des doses modérées d'immunosuppresseurs administrées par voie orale comme l'azathioprine, le méthotrexate et le cyclophosphamide. On a même proposé une trithérapie associant l'IFNß, l'azathioprine et la prednisone.

Chez les patients qui ne répondent plus à l'interféron, on l'associe à des doses importantes d'immunosuppresseurs administrés par voie intraveineuse : cyclophosphamide, mitoxantrone ou méthotrexate. Trois études sont en cours. Les premiers résultats montrent que l'adjonction de mitoxantrone ou de cyclophosphamide permettent en effet de maîtriser la progression de la maladie.
On sait que chez les patients présentant une forme rapidement évolutive, soit au stade des poussées, soit au stade progressif, on fait appel d'emblée aux immunosuppresseurs, surtout le mitoxantrone. On ne peut malheureusement pas continuer le traitement au-delà de deux ou trois ans pour des raisons de cardiotoxicité et on espère maintenir le bénéfice en administrant par la suite de l'IFNß ou du glatiramer. Des études similaires sont en cours après traitement par cyclophosphamide.

En conclusion, si les associations thérapeutiques n'ont guère été utilisées dans le cadre de la SEP jusqu'à présent, on constate heureusement un vif intérêt dans ce domaine depuis deux ou trois ans. On peut espérer qu'elles augmenteront l'efficacité des traitements employés dans les formes à poussées et rémissions et qu'elles permettront de prolonger le bénéfice des immunosuppresseurs utilisés dans les formes rapidement progressives.