Bulletin : Les interférons dix ans après : bilan (Novembre 2002)

Il y a dix ans environ que les premiers résultats obtenus avec l'IFNß-1b (Betaferon) ont été publiés, suivis par ceux de l'IFNß-1a commercialisé sous deux noms différents : Avonex et Rebif. Lors du congrès de l'ECTRIMS à Baltimore, de nombreuses présentations concernaient le bilan de leur utilisation dans la SEP depuis une décennie.

Dans les formes à poussées et rémissions, ils réduisent le nombre de poussées en moyenne d'un tiers. Ce pourcentage augmente légèrement au cours des années, mais ceci est dû en partie à la réduction spontanée des poussées. Leur efficacité se maintient donc dans le temps. A noter que la SEP étant une maladie chronique, il a été constaté que l'interruption du traitement, ou une réduction des doses, sont suivis d'une recrudescence des poussées et de la progression, ainsi que de l'activité des lésions cérébrales à l'imagerie par résonance magnétique (IRM).

Environ 70 à 75 % des patients répondent aux IFNsß. Le choix du médicament par le patient est le plus souvent guidé par le médecin en ce qui concerne le Betaferon et le Rebif. Pour l'Avonex, c'est la fréquence hebdomadaire des injections qui motive le choix. La tolérance des IFNs est variable d'un patient à l'autre, si bien que le passage de l'un à l'autre pour des problèmes d'effets secondaires n'est pas rare.

L'incidence des anticorps neutralisant l'action des IFNs sur leur efficacité a longtemps été débattue. Il s'avère avec le recul que ces anticorps sont plus fréquents pour l'IFNß-1b, mais qu'ils disparaissent en moyenne après trois ans. Les patients fabriquant des anticorps neutralisants répondent incontestablement moins bien au traitement. C'est une des raisons de passer des IFNsß au copaxone.

Il est plus difficile d'évaluer l'effet des IFNsß sur la progression du handicap. En moyenne le passage de la forme à poussées et rémissions vers la forme progressive est retardé chez environ 35 % des patients pendant la durée des essais cliniques, c.-à-d. en moyenne deux ans. Ce pourcentage se réduit avec le temps dans les études portant sur quatre ans ou plus. Par contre pour l'Avonex, proposé surtout pour ralentir la progression, l'effet semble se maintenir même après 8 ans. Quant aux études en IRM , elles montrent qu'à long terme, les IFNs ne préviennent pas l'apparition des "trous noirs" qui traduisent la destruction définitive du tissu cérébral, ce qui veut dire qu'à long terme les IFNs n'ont qu'un effet très faible sur l'évolution du handicap.

Dans les formes secondaires progressives, les IFNsß sont efficaces sur les poussées, mais ils ont peu d'effet sur la progression, un certain bénéfice n'étant observé que chez 17 à 22 % des patients. L'utilisation des IFNsß dès les premiers symptômes pour retarder une deuxième poussée, et par le fait même le diagnostic de certitude, a fait l'objet de publications tapageuses dans la presse non-scientifique pour justifier l'administration d'IFNsß dès que l'on soupçonne une SEP. En fait, des critères basés sur le nombre des lésions cérébrales actives en IRM ont été proposés pour sélectionner les patients chez lesquels un traitement très précoce est médicalement justifié. De plus, le suivi d'une étude clinique (ETOMS) a montré que si, pendant les deux premières années la deuxième poussée est en effet retardée de façon significative chez les patients traités par rapport au groupe placebo, il s'avère qu'après quatre ans ce bénéfice n'est plus significatif. L'efficacité des IFNsß dans cette forme dite "monosymptomatique" semble donc transitoire.

Les formes primaires progressives, c.-à-d. qui n'ont jamais présenté de poussées au cours de l'évolution, ont fait l'objet de deux tentatives thérapeutiques avec les IFNsß-1a et -1b. Les premiers résultats sont décevants sur le plan clinique, l'effet sur la progression étant très faible. Par contre, dans ces deux études on note un effet favorable sur l'activité des lésions cérébrales en IRM. Comme dans d'autres essais cliniques, on observe donc une discordance entre le bénéfice clinique et l'effet sur les lésions en IRM.

Les firmes pharmaceutiques ont mis sur pied plusieurs études cliniques pour prouver que leur IFNß est le plus efficace, mais les différences sont minimes et parfois contradictoires. En pratique quotidienne, depuis dix ans que nous utilisons les IFNsß, nous ne voyons pas de différences évidentes quant à leur efficacité respective.

Le problème de la dose optimale fait l'objet d'âpres discussions. Comme pour bien des médicament, plus on augmente la dose d'IFNß meilleur est le résultat, du moins jusqu'à un certain point. Pour l'Avonex, une étude a démontré que doubler la dose n'augmentait pas son efficacité. Pour le Betaferon, la firme vient de lancer deux études utilisant des doses de 375 et 500 microgrammes (µgr) alors que le dosage actuellement prescrit est de 250 µgr. Ceci pour répondre à la question de savoir si un dosage nettement plus élevé donnera de meilleurs résultats tout en gardant une tolérance acceptable.

La fréquence des injections est également un point très discuté. Tant pour le bétaferon que pour le Rebif, les firmes respectives sont convaincues de la nécessité d'administrer l'IFN au moins trois fois par semaine. A ce propos, à notre connaissance aucun essai clinique avec trois injections d'Avonex par semaine n'a été publié. Il reste donc difficile de comprendre pourquoi l'injection de 30 µgr une fois par semaine donne les mêmes résultats que 3 x 44 µgr/semaine de Rebif ou 250 µgr de Betaferon tous les deux jours, ni de comprendre pourquoi le rapport coût/efficacité de l'Avonex (30 µgr/semaine) est plus élevé que celui du Rebif (3 x 44µgr/semaine) pour la même molécule d'IFNß-1a.

La nécessité d'administrer les IFNs par injection est certainement un inconvénient. Plusieurs tentatives essaient donc de contourner ce problème. C'est ainsi que l'administration par voie orale d'Avonex s'est malheureusement avérée sans aucun bénéfice. Dans le même ordre d'idées, des expérimentations animales investiguent la possibilité d'administrer le médicament par greffe de cellules de moelle osseuse contenant le gène programmant la sécrétion de l'IFNß.

En conclusion, les IFNsß restent (avec le copaxone) les seuls médicaments pouvant être administrés pendant des années et influençant favorablement l'évolution de la maladie. Après dix ans d'observations cliniques, il se confirme qu'ils sont surtout efficaces sur les poussées et donc en début de maladie. Ceci s'explique par leurs mécanismes d'action essentiellement dirigés contre les réactions inflammatoires. Or ces dernières accompagnent surtout les poussées et diminuent fortement au cours de la phase progressive. Il devient de plus en plus évident que les mécanismes responsables de la progression sont différents et qu'ils ne répondront qu'à des traitements agissant sur les anomalies immunitaires qui leur sont propres. Les recherches fondamentales pour résoudre ce problème se poursuivent activement.