Bulletin : Nouvelles perspectives thérapeutiques (Novembre 2005)

Certains travaux présentés lors de la réunion de l'ECTRIMS vont certainement orienter nos recherches vers de nouvelles perspectives thérapeutiques avec l'espoir de pouvoir enfin freiner la progression, jusqu'à présent inévitable, du handicap. La notion d'une évolution de la SEP en deux phases successives s'est imposée non seulement sur le plan clinique (poussées et rémissions suivies de progression insidieuse) mais surtout sur le plan des mécanismes pathologiques.

La première phase est caractérisée par des phénomènes inflammatoires déclenchés par les réactions immunitaires responsables de la maladie. Ces processus inflammatoires sont actuellement bien connus. Ils s'enchaînent pour constituer la "cascade inflammatoire" au cours de laquelle les lymphocytes "sensibilisés" en dehors du système nerveux central (SNC), franchissent les capillaires cérébraux et, dans le tissu central, reconnaissent un antigène (imprécisé jusqu'à présent). Ils forment ainsi une "plaque" périvasculaire, détruisant les fibres nerveuses (axones) et leur gaine (myéline), soit directement, soit en recrutant d'autres cellules qui secrètent des substances toxiques (macrophages). Etant donné que nos connaissances des mécanismes pathologiques impliqués dans la SEP concernent avant tout cette cascade inflammatoire, tous les traitements actuellement disponibles ont essentiellement une activité "anti-inflammatoire".

Depuis peu de temps, les chercheurs réalisent que le cerveau réagit de la même façon à une agression, quelle que soit son origine : inflammatoire, dégénérative, vasculaire, traumatique, etc. Cette réaction implique trois mécanismes pathologiques différents : l'inflammation (dont nous venons de parler), la toxicité oxydative et l'excitotoxicité, qui sont toujours associés et étroitement interactifs. Dans certaines pathologies (thrombose cérébrale) l'excitotoxicité précède l'inflammation, dans la SEP c'est le contraire.

L'oxygène est indispensable à la vie, mais certains de ses dérivés sont extrêmement toxiques, notamment ceux libérés au cours d'une réaction inflammatoire. La toxicité oxydative intervient dans beaucoup d'affections neurologiques, notamment dégénératives (Parkinson, Alzheimer etc.). Elle est également impliquée dans les mécanismes responsables de l'athérosclérose et l'usage d'antioxydants à titre préventif est régulièrement proposé pour prévenir les affections cardiovasculaires. Des travaux récents montrent que la toxicité oxydative joue un rôle majeur dans la SEP.

L'excitotoxicité est plus mal connue du public. Le cerveau pourrait être comparé à une pile électrique qui produit du courant à partir de réactions chimiques. Une agression du cerveau, en perturbant ces réactions chimiques, peut provoquer un "survoltage", en termes scientifiques une excitotoxicité. Associée à la toxicité oxydative, l'excitotoxicité est la base de la "neurodégénération", c.-à-d. de la mort progressive des neurones et des axones.

Nous sommes actuellement certains que l'inflammation, la toxicité oxydative et l'excitotoxicité jouent un grand rôle dans la SEP. Il est de plus en plus évident d'autre part que cette "triade pathologique" intervient dès le début de la maladie. Enfin, une notion récente et capitale est que , au cours de l'évolution de la SEP, le rôle de l'inflammation est prépondérant durant la phase de poussées et rémissions et diminue ensuite pour laisser place à un rôle plus important de la toxicité oxydative et de l'excitotoxicité.

Les médicaments dont nous disposons actuellement sont essentiellement des anti-inflammatoires n'ayant pratiquement pas d'impact sur la toxicité oxydative et l'excitotoxicité. Ceci explique qu'ils sont très utiles chez des patients au stade de poussées et rémissions mais ne sont guère efficaces lors de la phase progressive. Les recherches actuelles visent donc non seulement à bloquer les réactions inflammatoires, mais aussi à prévenir une neurodégénération en intervenant sur la toxicité oxydative et l'excitotoxicité.

Ces notions récentes vont dans le sens de l'étude clinique ASIIMS organisée et soutenue financièrement par la Fondation Charcot, associant un anti-inflammatoire (interféron) et un antioxydant (inosine) et se basant sur l'observation de 228 patients. Il s'avère en effet que la toxicité oxydative est un intermédiaire essentiel entre l'inflammation et l'excitotoxicité. Une étude dans la même optique a été présentée à la réunion de l'ECTRIMS, associant l'inosine à l'Avonex pendant deux ans, chez 18 patients comparés à 18 patients recevant un placebo. Cette étude est toujours en cours, mais le petit nombre de patients inclus permettra difficilement de conclure de façon statistiquement significative. Elle permet cependant de constater que cette association thérapeutique est parfaitement tolérée. L'étude ASIIMS est donc très importante pour évaluer l'effet "neuroprotecteur" potentiel de l'association d'un anti-inflammatoire et d'un antioxydant, car elle répond parfaitement aux critères régissant l'organisation d'une étude clinique scientifiquement valable.