Les facteurs génétiques de susceptibilité et de gravité

Les causes de la SEP ne sont pas encore connues. Il est probable que la maladie ne se développe que lorsque plusieurs conditions sont réunies simultanément. Il existe des facteurs génétiques de susceptibilité et de gravité, et des facteurs provenant de l’environnement, qui interagissent avec les facteurs génétiques. Grâce à l’étude du génome humain dans sa totalité, on a observé que certains gènes (fragments de chromosome) ou certaines variantes normales de ces gènes (« allèles ») sont sur-représentés chez les patients SEP par rapport à une population contrôle. Le gène le plus sur-représenté fait partie du système majeur d’histocompatibilité qui permet aux lymphocytes de coopérer entre eux et qui est à l’origine du rejet des greffes lorsqu’il y a discordance entre le greffon et l’hôte. Le fait d’être porteur du gène HLA-DRB1*15* augmente le risque relatif de développer une SEP par un facteur 3. Dans la population caucasienne, ce gène est présent chez environ 50 % des patients atteints de SEP, et seulement chez 13 % de la population normale. Il code pour une protéine permettant l’activation des lymphocytes T. Il n’est donc ni une condition nécessaire, ni une condition suffisante pour développer une SEP. Plus de 200 autres gènes de susceptibilité ont été détectés avec des risques relatifs faibles, inférieurs à 1,3. Ces gènes sont dans leur immense majorité en relation avec le système immunitaire, ce qui est une preuve indirecte du rôle primordial de ce système dans les mécanismes de la maladie. Certains d’entre eux sont communs avec d’autres maladies inflammatoires spécifiques d’organes, telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, la maladie de Crohn, le psoriasis et le diabète de l’enfant. Certains patients sont d’ailleurs porteurs d’une SEP ou d’une autre de ces maladies, ou bien ces maladies sont présentes dans la famille proche du patient SEP. Pour ajouter à la complexité du système, il a été montré aussi que certains gènes du système majeur d’histocompatibilité étaient sous-représentés chez les personnes SEP et que leur présence avait donc un rôle protecteur vis-à-vis de la maladie. Par exemple, le gène HLA-A*02 :01 diminue le risque de développer une SEP de 33 %.

Si l’on ne peut pas, à proprement parler, dire que la SEP est une maladie héréditaire, 10 % des patients SEP ont un autre membre de leur famille également atteint. Le risque individuel est donc plus élevé si un des deux parents, ou un frère ou une sœur, est touché par cette maladie. Par rapport au risque de 0,12 % pour l’ensemble de la population belge, les frères et soeurs d’un patient SEP ont 3 à 4 % de risque de développer eux-mêmes la maladie. Pour chacun des enfants d’un patient SEP, ce risque est de 2,5 %. Si un jumeau homozygote (« vrais jumeaux ») souffre d’une SEP, son jumeau a un risque de 14 à 25 % d’en souffrir aussi, alors que pour les « faux » jumeaux, le risque est le même qu’entre frères et sœurs. La concordance chez les vrais jumeaux est plus élevée dans les régions où la maladie est plus fréquente, plus faible dans les régions où elle est plus rare. Cette étude sur les jumeaux prouve qu’il y a en effet un facteur héréditaire dans la SEP mais confirme par ailleurs le rôle important de l’environnement dans l’origine de la maladie. Si la SEP était une maladie purement génétique, le taux de concordance chez les vrais jumeaux serait de 100%.

Il existe aussi des facteurs génétiques de gravité non liés au risque de débuter une SEP, mais au risque de développer une forme grave de SEP. La principale étude à ce sujet a été publiée en 2023 et repose sur des données cliniques provenant de plus de 22000 patients  du monde entier. Les auteurs ont identifiés des allèles dans deux gènes différents, l’un prédisant des difficultés à la marche 3,5 ans plus tôt qu’en son absence, l’autre ayant un rôle protecteur de la réserve cognitive cérébrale.  Ces deux gènes sont tout à fait différents des gènes de susceptibilité à développer la maladie, ne sont pas liés au fonctionnement du système immunitaire mais sont exprimés dans le SNC. Ces résultats doivent être confirmés et amplifiés.