Le futur de la recherche dans la SEP

Au-delà de l’inflammation aiguë avec ou sans poussée clinique associée, caractérisée par la présence de plaques « actives », il est important de mieux connaître, mesurer et cartographier les conséquences à long terme de la destruction de la gaine de myéline, de la mort des fibres nerveuses démyélinisées, de celle des neurones dont elles sont issues, et de l’activation des macrophages phagocytant les résidus de myéline. Ces macrophages ont une double origine, soit dérivés des monocytes sanguins ayant pénétré dans le cerveau avec les lymphocytes auto-agressifs, soit des résidents permanents du système nerveux appelés microglie. Ils peuvent avoir deux fonctions opposées, soit pro-inflammatoire, soit anti-inflammatoire et réparatrice. Dans ce dernier cas, ils pourraient induire la différenciation de cellules précurseurs des oligodendrocytes en oligodendrocytes matures capables de synthétiser une nouvelle myéline. Ces processus neurochimiques nécessitent l’activation de nombreux gènes, la synthèse de nombreuses molécules et enzymes, une coopération inter-cellulaire, qui font l’objet actuellement d’intenses recherches. Celles-ci pourraient idéalement aboutir à la découverte de nouvelles médications neuro-protectrices et pro-remyélinisantes qui seraient ainsi associées aux traitements anti-inflammatoires.

Depuis le début des années 90, les progrès réalisés dans le traitement de la SEP sont considérables. Ces dernières années encore, de nouveaux médicaments ont été validés grâce à des essais cliniques rigoureux. Leur efficacité à supprimer les poussées est remarquable, mais reste limitée en ce qui concerne la progression du handicap en l'absence de poussées. De plus, une meilleure efficacité va souvent de pair avec une augmentation des risques, ce qui nécessite des contrôles cliniques, biologiques ou radiologiques relativement fréquents. Les recherches fondamentales concernant des molécules mieux tolérées, pouvant agir à l'intérieur même du cerveau et corrigeant spécifiquement les mécanismes pathologiques responsables de la maladie, restent donc une étape préalable et indispensable pour améliorer le rapport efficacité / risque de nos traitements.

Choisir le meilleur traitement qui convient le mieux à chaque patient constitue le principe de la « médecine personnalisée ». Le neurologue doit dès lors expliquer le mode d’action de chaque traitement à notre disposition, leur efficacité globale, leurs avantages mais aussi leurs inconvénients et les effets secondaires potentiels. Pour chacun de ces traitements, nous savons qu’il y aura des « bons répondeurs », des « répondeurs moyens », et des « mauvais répondeurs ». Malheureusement, nous n’avons aucun moyen véritable de prédire si tel ou tel patient sera un bon répondeur au traitement proposé. L’important est donc de surveiller régulièrement l’efficacité d’un traitement et de le remplacer par un autre en cas d’échec. Le problème est d’évaluer cette réponse thérapeutique et de définir des critères rendant nécessaire un changement de traitement.

L’objectif est de déterminer le profil évolutif de la maladie chez chaque patient grâce à des marqueurs radiologiques en IRM, et immuno-biologiques sur des échantillons sanguins.

Sur le plan de l'imagerie cérébrale, les recherches se focalisent sur des marqueurs d'évolutivité et d'aggravation en l'absence même de poussées cliniques ou de l'apparition de nouvelles lésions. Il s'agit de détecter les plaques chroniques actives dont le volume augmente très progressivement de manière centrifuge, les dépôts de fer en périphérie de ces plaques qui peuvent être neurotoxiques,  l' imbibition liquidienne anormale des gaines de myéline, la densité de ces gaines à distance des plaques connues. L'IRM devrait aussi permettre de détecter  des signes de synthèse de nouvelles gaines de myéline, et d'analyser l'effet délétère sur le cortex cérébral de micro-foyers inflammatoires situés dans les méninges. Ces recherches ne peuvent s'effectuer qu'avec l'aide d'ingénieurs spécialisés en résonnance magnétique.

Sur le plan des marqueurs biologiques, il s’agit de mettre au point des dosages ultra-sensibles de protéines cérébrales libérées par l'inflammation dans le cerveau et la moëlle épinière, qui diffusent finalement dans le sang. Ces dosages doivent être reproductibles, standardisés et accessibles partout où la SEP est présente. Les deux marqueurs les plus connus sont le taux de la protéine légère des neurofilaments (NfL), élevé en cas de lésions axonales aiguës, et le taux de la protéine acidique gliale fibrillaire (GFAP), élevé en fonction de l'atrophie cérébrale globale. D'autres marqueurs protéiques sont à l'étude, par exemple provenant des macrophages cérébraux activés.

La recherche de marqueurs immunologiques sanguins de la maladie est encore plus compliquée, car nous ne connaissons qu'imparfaitement les mécanismes de dérégulation du système immunitaire dans la SEP. Le marqueur immunologique le plus utilisé, connu depuis plus de 60 ans, est la présence de bandes oligoclonales d'anticorps observées uniquement  dans le liquide céphalo-rachidien.

Des marqueurs moléculaires pourraient dans le futur dépister les personnes à risque de développer une SEP. Nous ignorons encore les mécanismes pathologiques qui entrent en action bien avant que ne se manifestent les premiers signes cliniques. Des observations ont déjà révélé des anomalies du génome dans la programmation du système immunitaire plusieurs années avant l’apparition de la maladie. Pouvoir identifier des marqueurs biologiques associés au risque de développer une SEP serait un énorme progrès, car on pourrait peut-être ainsi la prévenir. Il s’agirait d’un index complexe intégrant les facteurs génétiques de susceptibilité, les facteurs génétiques de résistance, les facteurs de l’environnement déjà connus et les facteurs immunitaires impliqués dans la dérégulation et l' hyperréactivité du système immunitaire.