De toekomst van het MS-onderzoek

Naast de acute ontsteking met of zonder een geassocieerde klinische aanval, gekenmerkt door de aanwezigheid van 'actieve' plaques, is het belangrijk om de gevolgen op lange termijn van de vernietiging van de myelineschede, het afsterven van gedemyeliniseerde zenuwvezels en de neuronen waaruit ze voortkomen, en de activering van macrofagen die myelineresten fagocytoseren, beter te begrijpen, te meten en in kaart te brengen. Deze macrofagen hebben een dubbele oorsprong: ofwel zijn ze afkomstig van bloedmonocyten die de hersenen zijn binnengedrongen met de autoagressieve lymfocyten, ofwel zijn ze permanente bewoners van het zenuwstelsel die microglia worden genoemd. Ze kunnen twee tegengestelde functies hebben: pro-inflammatoir of anti-inflammatoir en herstellend. In het laatste geval kunnen ze leiden tot de differentiatie van oligodendrocytvoorlopercellen tot rijpe oligodendrocyten die nieuwe myeline kunnen aanmaken. Deze neurochemische processen vereisen de activering van talrijke genen, de synthese van een groot aantal moleculen en enzymen, en intercellulaire samenwerking. Over die elementen wordt momenteel intensief onderzoek verricht. Idealiter zou dit kunnen leiden tot de ontdekking van nieuwe neuroprotectieve en remyeliniserende medicijnen, die dan gecombineerd zouden kunnen worden met ontstekingsremmende behandelingen.

Sinds het begin van de jaren '90 is heel wat vooruitgang geboekt in de behandeling van MS. In de afgelopen jaren zijn nieuwe medicijnen gevalideerd door middel van strenge klinische onderzoeken. Hun effectiviteit is opmerkelijk wat het onderdrukken van opflakkeringen betreft, maar blijft beperkt als we kijken naar de progressie van de invaliditeit in afwezigheid van opflakkeringen. Bovendien gaat een betere doeltreffendheid vaak gepaard met een toename van de risico's, zodat vrij frequente klinische, biologische of radiologische controles nodig zijn. Voorafgaande fundamentele onderzoeken met betrekking tot moleculen die beter verdragen worden, binnen de hersenen zelf werken en specifiek de pathologische mechanismen corrigeren die de ziekte veroorzaken, blijven dus onontbeerlijk om de verhouding doeltreffendheid/risico van onze behandelingen te verbeteren.

Het aanpassen van de behandeling aan elke patiënt is het principe van de 'gepersonaliseerde geneeskunde'. De neuroloog moet daarom het werkingsmechanisme van alle beschikbare behandelingen uitleggen, met aandacht voor hun algehele doeltreffendheid, hun voordelen, maar ook hun nadelen en mogelijke bijwerkingen. Voor elk van deze behandelingen weten we dat er 'goede responders', 'gemiddelde responders' en 'slechte responders' zullen zijn. Helaas kunnen we niet echt voorspellen of een bepaalde patiënt goed zal reageren op de voorgestelde behandeling. Het belangrijkste is om de effectiviteit van een behandeling regelmatig te controleren en ze door een andere te vervangen als ze niet het beoogde resultaat oplevert. Moeilijkheden daarbij zijn het beoordelen van deze therapeutische respons en het definiëren van de criteria die het nodig maken om van behandeling te veranderen.

Het doel is om het evolutionaire profiel van de ziekte bij elke patiënt te bepalen met behulp van radiologische markers in MRI, en immunobiologische markers in bloedmonsters.

Wat de beeldvorming van de hersenen betreft, richt het onderzoek zich op markers van progressie en verslechtering in afwezigheid van klinische opflakkeringen of het verschijnen van nieuwe letsels. Het doel is om chronische actieve plaques te detecteren waarvan het volume zeer geleidelijk toeneemt, van binnen naar buiten, maar ook onderzoek te doen naar ijzerafzettingen aan de rand van deze plaques die neurotoxisch kunnen zijn, abnormale vloeistofopname door de myelinescheden en de dichtheid van deze scheden op een afstand van de bekende plaques. MRI moet het ook mogelijk maken om tekenen van synthese van nieuwe myelinescheden te detecteren en het schadelijke effect op de hersenschors van kleine ontstekingshaarden in de hersenvliezen te analyseren. Dit onderzoek kan alleen worden uitgevoerd met de hulp van ingenieurs die gespecialiseerd zijn in magnetische resonantie.

Wat biologische markers betreft, is het de bedoeling om ultragevoelige tests te ontwikkelen voor herseneiwitten die vrijkomen bij ontstekingen in de hersenen en het ruggenmerg en die uiteindelijk in de bloedbaan terechtkomen. Deze tests moeten reproduceerbaar, gestandaardiseerd en toegankelijk zijn waar MS aanwezig is. De twee bekendste markers zijn de concentratie neurofilament lichte keten (NfL), die verhoogd is bij acute axonale schade, en de concentratie gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP), die verhoogd is bij algehele hersenatrofie. Andere markereiwitten worden bestudeerd, bijvoorbeeld eiwitten afkomstig van geactiveerde hersenmacrofagen.

De zoektocht naar immunologische markers van de ziekte in het bloed is nog complexer, omdat onze kennis van de mechanismen die bij MS het immuunsysteem ontregelen, onvolledig is. De meest gebruikte immunologische marker, die al meer dan 60 jaar gekend is, is de aanwezigheid van oligoklonale banden die alleen worden waargenomen in cerebrospinaal vocht.

Moleculaire markers zouden in de toekomst gebruikt kunnen worden om mensen te identificeren die het risico lopen om MS te ontwikkelen. Wij weten nog niet welke pathologische mechanismen in werking treden lang voordat de eerste klinische symptomen zich uiten. Waarnemingen hebben reeds afwijkingen in het genoom aan het licht gebracht bij de programmering van het immuunsysteem verschillende jaren vóór het ontstaan van de ziekte. Het identificeren van biologische markers van het risico op het ontwikkelen van MS zou een enorme stap voorwaarts zijn, omdat het dan misschien mogelijk zou zijn MS te voorkomen. Het zou een complexe index zijn met genetische vatbaarheidsfactoren, beschermende genetische factoren, reeds gekende omgevingsfactoren en immuunfactoren die betrokken zijn bij de ontregeling en hyperreactiviteit van het immuunsysteem.