Alles over multiple sclerose

Huidige en toekomstige immunomodulerende behandelingen bij progressieve vormen van MS

Eerst en vooral mogen we niet vergeten dat de mechanismen van progressie bij MS complex zijn en verschillen van die van acute opflakkeringen. Die worden namelijk veroorzaakt door een invasie van immuun- en ontstekingscellen uit de bloedbaan in het CZS. De onafhankelijke progressie van opflakkeringen is gekoppeld aan verschillende mechanismen: - een chronische ontstekingsreactie in de hersenen, op MRI niet op te sporen met gadolinium, die verantwoordelijk is voor een toename in volume van reeds bestaande letsels (actieve chronische plaque of 'slowly expanding lesions') waarbij hersenmacrofagen (microglia) een belangrijke rol spelen; - walleriaanse en retrograde axonale neurodegeneratie, soms trans-synaptisch (van het ene neuron naar het andere); - meningeale ontstekingsinfiltraten door toedoen van onderliggende plaques in de hersenschors; - focale of diffuse hersenatrofie; - focale of diffuse atrofie van het ruggenmerg. Monoklonale antilichamen (Tysabri, Ocrevus, Kesimpta, Lemtrada), bèta-interferonen en Copaxone dringen niet door tot het CZS. De andere moleculen diffunderen gedeeltelijk in de hersenen (Aubagio, Tecfidera, Gilenya, Zeposia, Ponvory, Mayzent) maar het is moeilijk om hun mogelijke heilzame lokale werking te meten naast hun algemene werking op het immuunsysteem.

Voor de secundair progressieve vormen van de ziekte beschikken we nu over langlopende onderzoeken (minstens 15 jaar) die aantonen dat eerstelijnsbehandeling van remittente vormen de overgang naar de secundair progressieve fase aanzienlijk uitstelt en zelfs kan voorkomen. We weten ook dat het totale aantal op MRI vastgestelde letsels na 5 jaar ziekteprogressie een goede voorspeller is van het begin van een secundair progressieve fase. Als de letsels tijdens de eerste 5 jaar van de ziekte talrijk en ernstig worden, is het risico op een progressieve vorm veel groter dan wanneer de letsellast laag of gematigd blijft. Het doel van eerstelijnsbehandelingen is de accumulatie van letsels te voorkomen en de totale letselbelasting te beperken. Andere onderzoeken hebben aangetoond dat het geen zin heeft met eerstelijnsbehandelingen te stoppen bij mensen die in de secundair progressieve fase komen, omdat de ziekte langzamer zal voortschrijden en zij beter beschermd blijven tegen verdere opflakkeringen. Volgens de RIZIV-criteria kunnen Betaferon en Rebif worden voorgeschreven en terugbetaald voor secundair progressieve vormen.

Tysabri werd onderzocht bij secundair progressieve vormen en bleek niet doeltreffend in het licht van de vooraf bepaalde doelstelling, d.w.z. het percentage patiënten met verslechtering van de EDSS-score binnen 6 maanden beperken. Het enige positieve resultaat van deze studie was het behoud van een betere fijne motoriek van de handen. Anderzijds bleek een onderzoek met het Gilenya-analoog Mayzent positief, waarbij de progressie van de handicap met ongeveer 25% werd vertraagd.

In primair progressieve vormen werd Gilenya getest in een fase 3-studie, met als hoofddoel het verminderen van het aantal patiënten dat verslechterde over een interval van 3 maanden. Dit onderzoek mislukte omdat er geen verschil was tussen de groepen die respectievelijk het medicijn en een placebo kregen. Ocrevus was echter relatief doeltreffend en vertraagde de progressie van de handicap met 24% over 3 maanden. Deze resultaten zijn significant, maar al bij al bescheiden. Ze zijn beter bij relatief jonge mensen, jonger dan 55, met tekenen van een actieve progressieve ziekte.

Bruton Tyrosine Kinase (BTK)-remmers hebben de laatste tijd veel hoop gegeven. Dit is een enzym dat in 1993 werd ontdekt door Bruton. Het bevindt zich in de B-lymfocyten, maar is ook aanwezig in de macrofagen en microglia in de hersenen, en is essentieel voor de rijping van deze cellen. Remmers van dit enzym blokkeren de activering van B-lymfocyten zonder ze te vernietigen, en ze kunnen de bloed-hersenbarrière passeren om B-lymfocyten te blokkeren die al naar het CZS zijn gemigreerd. Ze kunnen ook macrofagen en microglia in actieve en chronisch actieve demyeliniserende plaques blokkeren. Drie van deze remmers zijn al getest in fase 2-onderzoeken bij MS: evobrutinib, tolebrutinib en fenebrutinib. Gezien de bemoedigende resultaten die in deze onderzoeken werden vastgesteld, zijn er talrijke fase 3-onderzoeken gestart. Helaas bleken de resultaten met evobrutinib voor remitterende vormen niet beter dan die met Aubagio, dat als comparator werd gebruikt. Dit teleurstellende resultaat mag niet verhinderen dat tolebrutinib en fenebrutinib verder worden onderzocht voor secundair en primair progressieve vormen van MS, maar het is duidelijk moeilijker om ziekteprogressie te verhinderen dan om opflakkeringen te vermijden.

Vidofludimus calcium is als een super-Aubagio, dat hetzelfde enzym (dihydro-orotaatdehydrogenase) remt, maar doet dit op een veel specifiekere manier, zonder de bijwerkingen. Het wordt oraal ingenomen en vermindert het verschijnen van nieuwe letsels op MRI significant. Er lopen twee fase 3-studies.

Momenteel worden antilichamen tegen CD40L getest voor MS. De CD40-molecule komt tot expressie op het oppervlak van B-lymfocyten, maar ook op andere myeloïde en hersencellen, en wordt geactiveerd door binding aan CD40 ligand CD40L of CD154, dat zich op het oppervlak van de T-lymfocyt bevindt. Een B-lymfocyt kan slechts een pro-inflammatoire T-lymfocyt activeren als de B-lymfocyt een (bij MS nog onbekend) antigen aanbiedt aan de specifieke T-lymfocytreceptor, en de CD40-molecule aan CD40L bindt. Het idee is daarom om een antilichaam te maken dat tegen CD40L gericht is, om deze 2e binding te verhinderen zonder de lymfocyt te vernietigen. De werkzaamheid van frexalimab bij intraveneuze toediening in een fase 2-studie is opmerkelijk: 96% van de patiënten vertoonde geen nieuwe actieve plaques na toediening van gadolinium. Er lopen twee fase 3-onderzoeken, FREXALT voor de remitterende vorm en FREVIVA voor de progressieve vorm.

Blijven op de hoogte gebracht

Ontvang alle informatie met betrekking tot onderzoek en nieuws van de Charcot Foundation rechtstreeks in je inbox.

Door op "Ik schrijf me in" te klikken, aanvaardt u ons privacybeleid.