Neuroprotectie en remyelinisatie: hoop en werkelijkheid

Er zijn mogelijkheden voor remyelinisatie, zelfs in een volwassen menselijk brein, en we weten dat bij vormen met opflakkeringen en remissies bepaalde letsels kunnen worden geremyeliniseerd dankzij oligodendrocytvoorlopercellen of OPC's. Deze voorlopercellen kunnen zich ontwikkelen tot volwassen oligodendrocyten die de myelineschede zullen vormen in de gedemyeliniseerde zenuwvezel. De nieuwe schede zal over het algemeen dunner zijn dan de oorspronkelijke en kan ook onderhevig zijn aan een nieuwe aanval van het immuunsysteem bij terugkerende opflakkeringen. Anatomisch gezien hebben geremyeliniseerde plaques vagere contouren, waardoor ze 'schaduwplaques' worden genoemd. Dit proces verloopt echter slechts gedeeltelijk en wordt ontoereikend naarmate de ziekte voortschrijdt en er meerdere letsels verschijnen.

Effectieve remyelinisatie vereist daarom oligodendrocytvoorlopercellen, stimuli die deze cellen transformeren in volwassen oligodendrocyten, en zenuwvezels die intact blijven na de vernietiging van hun schede. Dit is een cruciaal element omdat sommige van deze zenuwvezels kunnen worden doorgesneden en andere na verloop van tijd langzaam kunnen degenereren omdat ze hun beschermende omhulsel hebben verloren. Het probleem van remyelinisatie is daarom direct gekoppeld aan dat van de bescherming van de zenuwvezels, d.w.z. neuroprotectie van deze vezels zowel op het moment van de actieve ontsteking als meer chronisch tijdens een proces van secundaire degeneratie. Omgekeerd is de beste neuroprotectie voor zenuwvezels hun vroege remyelinisatie.

Er doen zich dus allerlei problemen voor. Ten eerste is remyelinisatie heel moeilijk klinisch te meten en zijn de gebruikelijke MRI-technieken onvoldoende specifiek om remyelinisatie aan te tonen. Ten tweede verschilt het regeneratievermogen van myeline zeer sterk van de ene MS-patiënt tot de andere, terwijl deze mogelijkheden beter bekend en voorspelbaarder zijn bij bijvoorbeeld knaagdieren. Ten slotte vermindert het vermogen tot remyelinisatie met de jaren. Hoe langer we leven, hoe kleiner ons vermogen tot remyelinisatie wordt.

Er zijn ook remmende factoren voor remyelinisatie ter hoogte van plaques. Sommige van deze factoren kunnen lipiden zijn die vrijkomen door de vernietiging van de myelineschede, en in het bijzonder cholesterolkristallen. De cellen die verantwoordelijk zijn voor het elimineren van deze lipiden, kunnen ook de reconstructie van myeline remmen. De littekenvorming door hypertrofie van cellen die astrocyten worden genoemd, resulteert in een vezelig litteken dat mechanisch weerstand kan bieden tegen de reconstructie van de myelineschede. Er lopen talloze onderzoeken waarbij nieuwe moleculen worden gebruikt om het remyelinisatieproces te analyseren. Deze onderzoeken worden uitgevoerd op celculturen of knaagdieren en het zal veel tijd vergen om ze naar het volwassen menselijke brein te vertalen. 

Er zijn twee fase 2-studies uitgevoerd bij door MS-geïnduceerde optische neuritis, de ene met een antilichaam dat een eiwit blokkeert dat de ontwikkeling van oligodendrocyten remt (opicinumab), de andere met een geneesmiddel tegen allergieën (clemastine). Er zijn gedeeltelijk positieve resultaten waargenomen, maar nooit zodanig dat de gezichtsscherpte van patiënten die het actieve product kregen, significant verbeterde. Opicinumab bleek niet effectief in een ander onderzoek over secundair progressieve vormen, en clemastine zou de progressie van MS bij sommige patiënten zelfs kunnen verergeren...

Ibudilast is een oraal geneesmiddel met meerdere werkingsmechanismen, met name het vermogen om de macrofaagmigratie te verminderen, het vrijkomen van pro-inflammatoire moleculen te voorkomen en axongroei en remyelinisatie in hersencelculturen te bevorderen. Deze molecule werd getest in een placebogecontroleerd fase 2-onderzoek (SPRINT - MS; 255 patiënten) bij patiënten met een secundair progressieve of primair progressieve vorm van de ziekte. Ibudilast verminderde de hersenatrofie aanzienlijk (met ongeveer 50%), maar had geen effect op de actieve ontsteking. Een fase 3-studie is dan ook wenselijk om deze eerste resultaten te bevestigen, maar de gastro-intestinale bijwerkingen (diarree, misselijkheid, braken, buikpijn) zijn aanzienlijk.

Simvastatine (een bekend cholesterolverlagend middel) heeft ook ontstekingsremmende en antioxidatieve eigenschappen. Een eerste fase 2-studie (MS-STAT, 140 patiënten met secundair progressieve vorm) toonde een afname met 43% van de matige hersenatrofie en een verbetering van de levenskwaliteit. Het product heeft geen invloed op de frequentie van opflakkeringen of het verschijnen van nieuwe letsels. Momenteel loopt er een uitgebreider fase 3-onderzoek (MS-STAT2).

Alfaliponzuur is een antioxidant dat door het lichaam zelf wordt geproduceerd en dat in staat is om de barrière tussen het bloed en de hersenen te passeren en daarom immunomodulerende en neuroprotectieve effecten zou kunnen hebben in het CZS. Er loopt momenteel een fase 2-studie bij progressieve vormen (LAPMS of Lipoic Acid for Progressive MS).

Masitinib is een remmer van een ander tyrosinekinase dan dat van Bruton, gelokaliseerd in de macrofagen en cerebrale microglia, maar niet in de B-lymfocyten: het werkt dus alleen in op de aangeboren immuniteit. Het remmen van dit enzym beperkt de activering en de pro-inflammatoire reactie. Een placebogecontroleerde fase 3-studie, gepubliceerd in 2022, werd uitgevoerd bij patiënten met primair progressieve of secundair progressieve MS die al 2 jaar aanvalsvrij waren. Bij een dosis van 4,5 mg/kg (oraal ingenomen) werd de verhoging van de EDSS-invaliditeitsscore significant vertraagd. Momenteel wordt een nieuw onderzoek uitgevoerd om deze resultaten te bevestigen, dit keer met herhaalde MRI-scans.

Metformine is een oraal geneesmiddel dat veel gebruikt wordt bij de behandeling van type 2 diabetes. Bij muizen heeft het een ontstekingsremmende werking en vermindert het de ernst van experimentele auto-immune encefalitis. In celculturen heeft het remyeliniserende en neuroprotectieve eigenschappen. Momenteel loopt in Vlaanderen een studie over deze medicatie bij progressieve vormen van MS (MACSiMiSE-BRAIN-project), waarbij Metformine (of een placebo) wordt gebruikt als aanvulling op de klassieke basisbehandeling.

Deze klinische proeven, met soms veelbelovende en soms teleurstellende resultaten, openen echter nieuwe perspectieven voor de toekomstige behandeling van MS: er zal ongetwijfeld een combinatie van verschillende medicijnen nodig zijn, enerzijds om de auto-immuunreactie buiten en binnen het CZS te blokkeren, anderzijds om neurodegeneratie te voorkomen en remyelinisatie te bevorderen.