Immunomodulerende behandelingen voor relapsing-remitting MS

Met uitzondering van symptomatische behandelingen die gericht zijn tegen specifieke symptomen van de ziekte en paramedische behandelingen zoals fysiotherapie, logopedie en ergotherapie, hebben alle behandelingen die momenteel worden gebruikt bij MS, een directe werking op het immuunsysteem met als doel het gedeeltelijk te deactiveren, de werking ervan zo mogelijk te normaliseren en te verhinderen dat agressieve autoreactieve lymfocyten het CZS binnendringen. Dit geldt zowel voor cortisonederivaten die worden gebruikt om opflakkeringen te behandelen als voor chronische immunomodulerende behandelingen

Bij een opflakkering met significante impact op de dagelijkse activiteiten is de te verkiezen behandeling gebaseerd op een synthetisch cortisonederivaat dat meestal in hoge dosis intraveneus wordt toegediend, d.w.z. 1 g methylprednisolon per dag gedurende 3 tot 5 dagen, soms 7, en tot 10 dagen bij zeer ernstige opflakkeringen. Sommige auteurs gebruiken hetzelfde product in dezelfde doses, maar dan oraal, met resultaten die in grote lijnen vergelijkbaar zijn met die van de intraveneuze toediening. Cortisone veroorzaakt het afsterven van geactiveerde lymfocyten en vermindert de synthese van een enzym dat deze lymfocyten in staat stelt de bloed-hersenbarrière over te steken en het CZS binnen te dringen. Een kortdurende behandeling met een hoge dosis voorkomt de bijwerkingen die meestal optreden bij een langdurige orale behandeling. Cortisone moet echter onder medisch toezicht worden ingenomen, omdat het ionenstoornissen, bloeddrukproblemen, hartkloppingen, nervositeit, slapeloosheid en, nadat de behandeling is gestopt, pees- of spierpijn en ernstige vermoeidheid kan veroorzaken. Terwijl actieve plaques gedurende gemiddeld 6 tot 8 weken MRI-contrast opnemen, remt een behandeling met methylprednisolon deze contrastopname in een tiental dagen. Dit product dringt niet door de placentabarrière en kan daarom worden gebruikt in het geval van opflakkeringen tijdens de zwangerschap. Cortisone heeft geen preventief effect op het optreden van latere opflakkeringen.

Langdurige immunomodulerende behandelingen worden gebruikt bij vormen met opflakkeringen en remissies en bij actieve secundair progressieve vormen. Deze behandelingen kunnen worden onderverdeeld in 4 categorieën op basis van hun werkingsmechanisme:

1° geneesmiddelen die de werking van het immuunsysteem moduleren in de zin van een betere regulering: bèta-interferon (Betaferon, Rebif, Avonex, Plegridy); glatirameeracetaat (Copaxone); dimethylfumaraat (Tecfidera)

2° geneesmiddelen die de vermenigvuldiging en proliferatie van geactiveerde lymfocyten gericht remmen: teriflunomide (Aubagio); cladribine (Mavenclad)

3° geneesmiddelen die de circulatie van lymfocyten verstoren: natalizumab (Tysabri); fingolimod (Gilenya); ozanimod (Zeposia); siponimod (Mayzent); ponesimod (Ponvory)

4° geneesmiddelen die een bepaalde populatie van lymfocyten vernietigen: alemtuzumab (Lemtrada), ocrelizumab (Ocrevus), ofatumumab (Kesimpta), ublituximab (Briumvi).

Deze geneesmiddelen zijn verder onderverdeeld in eerstelijnsgeneesmiddelen (alle geneesmiddelen in de eerste groep en Aubagio, Zeposia en Ponvory) en tweedelijnsgeneesmiddelen (Tysabri, Gilenya en Mayzent in groep 3, geneesmiddelen in groep 4 en Mavenclad). Tweedelijnsgeneesmiddelen worden enkel gebruikt bij falen van eerstelijnsgeneesmiddelen OF vanaf het begin van de ziekte en de diagnose, in het geval van zeer actieve en agressieve vormen met frequente opflakkeringen en ten minste één actief letsel dat zichtbaar is op MRI. Dit onderscheid tussen eerste- en tweedelijnsbehandelingen wordt in vraag gesteld en momenteel spreken we liever over matig of zeer effectieve medicijnen.

Op dit moment kunnen we niet voorspellen of een individuele patiënt goed of slecht zal reageren op een van deze behandelingen, en evenmin of hij al dan niet belangrijke bijwerkingen zal ontwikkelen. Al deze behandelingen moeten daarom voortdurend worden opgevolgd, zowel op werkzaamheid als op mogelijke bijwerkingen. Die worden in het volgende hoofdstuk besproken.

De bèta-interferonen zijn natuurlijke stoffen die we allemaal aanmaken en die antivirale eigenschappen hebben omdat ze 'interfereren' met de virale replicatie. Bèta-interferonen zijn gamma-interferonantagonisten en zijn onderzocht bij MS omdat een klinisch onderzoek met gamma-interferon resulteerde in een toename van het aantal opflakkeringen, en niet in een vermindering! Betaferon werd in 1996 in België gelanceerd en Rebif in 1998. Deze producten hebben geen ongewenste bijwerkingen op de lange termijn veroorzaakt. Plegridy is een langwerkend vertraagd interferon waarvoor slechts één enkele subcutane injectie om de 14 dagen nodig is. Interferonen hebben een extreem polymorfe werking op het immuunsysteem omdat ze met niet minder dan 3000 genen interageren door de expressie ervan te verhogen of af te remmen.

Copaxone is het enige geneesmiddel dat specifiek gesynthetiseerd en toegepast wordt voor de behandeling van MS. Het is een klein polymeer, samengesteld uit verschillende aminozuren die oorspronkelijk werden aangemaakt om auto-immune encefalitis bij muizen te veroorzaken. De waargenomen resultaten waren het tegenovergestelde van wat werd verwacht: het polymeer beschermde de muizen tegen encefalitis! Op basis van deze observatie werd de molecule gesynthetiseerd en klinisch getest bij subcutane toediening (oraal gebruik is niet effectief). Copaxone gedraagt zich als een vals doelwit voor geactiveerde lymfocyten en verandert de pro-inflammatoire immuunrespons in een anti-inflammatoire respons. De lymfocyten die geactiveerd worden tegen Copaxone, hebben immuunregulerende eigenschappen die de ontstekingsreactie binnen het CZS afzwakken. Dit product wordt al sinds 1995 gebruikt en blijkt geen bijwerkingen te hebben op lange termijn.

Aubagio is een geneesmiddel dat specifiek de vermenigvuldiging van geactiveerde lymfocyten remt. Het is een afgeleide van een product dat gebruikt wordt in de reumatologie. Het kan zich ophopen in het lichaam, maar met een specifiek tegengif na ongeveer tien dagen via de ontlasting worden uitgescheiden. Het wordt ingenomen in een dosis van één tablet per dag.

Tecfidera is afgeleid van een product dat in Duitsland al jaren wordt gebruikt tegen psoriasis. Dit geneesmiddel wordt ingenomen in een dosis van 2 tabletten per dag. Het stimuleert antioxidatieve enzymen die de hersenontsteking beperken, maar nog niet alle werkingsmechanismen zijn gekend.

Tysabri is een monoklonaal antilichaam dat om de 4 tot 6 weken wordt toegediend als intraveneuze infusie of subcutane injectie, en dat een eiwit op het oppervlak van geactiveerde lymfocyten blokkeert, waardoor die de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren en zich niet van het bloed naar de hersenen of het ruggenmerg kunnen verplaatsen. Deze medicatie is snel zeer effectief, maar verhindert de normale immuunbewaking van de hersenen, waardoor het risico op een mogelijke virale encefalitis, progressieve multifocale leuko-encefalitis (PML) genaamd, toeneemt (zie volgend hoofdstuk).

Gilenya is een oraal geneesmiddel in een dosis van één tablet/dag, dat bepaalde lymfocytenpopulaties waaronder geactiveerde lymfocyten in lymfeklieren blokkeert en voorkomt dat ze in het bloed circuleren en daardoor mogelijk de bloed-hersenbarrière passeren naar het CZS. Het werd voor het eerst getest als middel tegen afstoting van transplantaten. Dit geneesmiddel maakt echter de normale circulatie mogelijk van 'geheugenlymfocyten', die het lichaam beschermen tegen herinfectie door eerder aangetroffen infectieuze agentia. In deze familie van moleculen werden vervolgens Zeposia, Ponvory en Mayzent met succes getest en op de markt gebracht. De laatste is alleen geïndiceerd bij progressieve secundaire vormen met opflakkeringen.

Lemtrada is een monoklonaal antilichaam dat de vernietiging van een groot aantal lymfocyten veroorzaakt tijdens de 5 dagen van intraveneuze infusie gedurende de eerste week van de behandeling. Dit wordt een jaar later aangevuld met een infusie van 3 nieuwe doses. Deze behandeling werd ook gebruikt voor leukemie. Het immuunsysteem wordt dus sterk veranderd door de vernietiging van deze lymfocyten, maar bouwt zichzelf geleidelijk weer op in de daaropvolgende maanden en 2-3 jaar. Deze behandeling kan bij 50% van de patiënten leiden tot een remissie van meerdere jaren zonder verdere medicatie.

Ocrevus is een monoklonaal antilichaam, gericht tegen het eiwit CD20, dat aanwezig is op het membraan van de B-lymfocyten. Het vernietigt zo de B-lymfocyten, die ongeveer 10% van alle lymfocyten uitmaken. Het laat volwassen B-lymfocyten (plasmacellen) die antilichamen aanmaken, intact omdat zij deze CD20-molecule missen. De effectiviteit tegen opflakkeringen is opmerkelijk. Ocrevus wordt elke 6 maanden intraveneus of subcutaan toegediend. Er lopen momenteel onderzoeken om te bepalen of de tijd tussen twee toedieningen kan worden verlengd tot meer dan 6 maanden, afhankelijk van de terugkeer van B-lymfocyten in het bloed. 

Kesimpta is ook een anti-CD20 monoklonaal antilichaam gericht tegen B-lymfocyten, met een vergelijkbare werkzaamheid als Ocrevus. Het wordt subcutaan toegediend met één injectie om de 4 weken.

Mavenclad is een geneesmiddel dat de eerste 5 dagen van de behandeling oraal wordt ingenomen, de maand daarna 5 dagen en een jaar later in een 2e kuur van 2 x 5 dagen. Het heeft een langdurig effect op de proliferatie van geactiveerde lymfocyten en induceert daarom waarschijnlijk een remissie op lange termijn. Dit product werd aanvankelijk intraveneus gebruikt bij de behandeling van leukemie. Studies hebben een opmerkelijke werkzaamheid aangetoond, maar recidieven op lange termijn zijn mogelijk.

Opgemerkt moet worden dat Lemtrada en Mavenclad, en alleen zij, geacht worden 'immuunreconstitutie'-behandelingen te zijn. Na twee jaar toediening hoopt men dat het 'nieuwe' immuunsysteem, dat opnieuw is opgebouwd, geen auto-immuuncomponent meer heeft en dat de ziekte voor lange tijd in remissie kan worden gebracht. Er wordt daarom een afwachtende houding aangenomen en de behandeling wordt alleen hervat als de ziekte verder voortschrijdt (klinisch of radiologisch vastgesteld).

Bèta-interferonen

• Toedieningswijze: Injecties subcutaan of intramusculair
• Dosering: Frequentie varieert afhankelijk van de molecule

Copaxone®

• Toedieningswijze: Subcutane injecties
• Dosering: Frequentie varieert afhankelijk van de dosering
• Generisch: Glatiramyl Viatris

Aubagio®

• Toedieningswijze: Oraal gebruik
• Dosering: 1 tablet/dag
• Generisch: Teriflunomide Viatris

Tecfidera®

• Toedieningswijze: Oraal gebruik
• Dosering: 2 tabletten/dag

Tysabri®

• Toedieningswijze: Intraveneuze infusen (of subcutane injecties)
• Dosering: 1 keer/4 tot 6 weken

Gilenya®

• Toedieningswijze: Oraal gebruik
• Dosering: 1 tablet/dag
• Generisch: Fingolimod Viatris

Zeposia

• Toedieningswijze: Oraal gebruik
• Dosering: 1 tablet/dag

Ponvory

• Toedieningswijze: Oraal gebruik
• Dosering: 1 tablet/dag

Mayzent

• Toedieningswijze: Oraal gebruik
• Dosering: 1 tablet/dag

Lemtrada®

• Toedieningswijze: Intraveneuze infusies
• Dosering: 5 dagen (5 doses) aan het begin van de behandeling, daarna 3 dagen (3 doses) 1 jaar later

Ocrevus™

• Toedieningswijze: Intraveneuze infusies
• Dosering: 2 halve doses met een tussenpoos van 15 dagen, daarna elke 6 maanden een volledige dosis

Kesimpta

• Toedieningswijze: Subcutane injecties
• Dosering: 1x om de 4 weken

Mavenclad®

• Toedieningswijze: Oraal
• Dosering: 2 x 5 dagen aan het begin van de behandeling met interval van 1 maand, dan 2 x 5 dagen 1 jaar later

De NEDA-status, die staat voor 'No Evidence of Disease Activity', is het doel geworden dat moet worden bereikt bij de behandeling van relapsing-remitting MS. De NEDA wordt bepaald door verschillende klinische en radiologische componenten:

De eerste component ('NEDA 1') is de afwezigheid van een opflakkering van de ziekte gedurende het tijdsinterval in kwestie.

NEDA 2 is de afwezigheid van progressie van de ziekte zoals gedefinieerd door de EDSS-schaal en aanvullende tests, over een periode van minimaal 6 maanden.

NEDA 3 is de afwezigheid van nieuwe letsels op magnetische resonantie, de afwezigheid van een volumetoename van een oud letsel met meer dan 10% en de afwezigheid van actieve ontstekingsletsels die contraststof opnemen.

NEDA 4 wordt gebruikt in klinische onderzoeken en is nog niet beschikbaar in de dagelijkse praktijk. Het berust op een meting van het hersenvolume, dat bij normale mensen gemiddeld met 0,2% per jaar afneemt, maar bij MS-patiënten met meer dan 0,4% per jaar. NEDA 4 wordt verkregen als de jaarlijkse cerebrale atrofie lager is dan dit cijfer van 0,4%.

Deze 4 componenten zijn niet onafhankelijk van elkaar. Een opflakkering van de ziekte zal vaak gepaard gaan met een nieuw letsel dat contrastvloeistof opneemt. De verslechtering van de EDSS-score correleert met een overmatige afname van het hersenvolume.

De 'NEDA-status' betekent dat de huidige methoden om ziekteactiviteit te detecteren, een negatief resultaat geven en dat de ziekte als inactief en gestabiliseerd kan worden beschouwd. Dit is natuurlijk het doel van de behandelingen: het bereiken van een remissie van goede kwaliteit op lange termijn, maar nog niet het herstellen van bestaande letsels.

Sommige MS-patiënten kunnen spontaan een NEDA-status hebben, zonder behandeling. Dit is waargenomen in onderzoeken met placebogroepen. In feite vertoont 10 tot 15% van de mensen die geen actieve behandeling krijgen, maar alleen een placebo, geen tekenen van actieve, progressieve ziekte en gaan zij spontaan over in NEDA. Aan de andere kant zal iemand die zeer goed op zijn of haar behandeling reageert, dankzij de behandeling de NEDA-status bereiken. De paradox van de NEDA-status is daarom dat die zowel kan worden waargenomen bij mensen met een inactieve vorm van de ziekte die geen behandeling nodig heeft als bij mensen die uitstekend reageren op hun behandeling.

Het NEDA-concept is een evolutief concept. Iemand kan na een paar jaar deze NEDA-status verliezen omdat de ziekte weer actiever wordt of omdat de huidige behandeling niet langer toereikend is. Het concept kan dus gebruikt worden om een behandeling te starten of om op een meer objectieve basis van behandeling te veranderen.

Het bereiken van een NEDA-status is echter nog steeds te ambitieus voor de meeste van de huidige behandelingen. Daarom moet de minimale tolerantiedrempel bepaald worden die kan aanvaard worden bij activiteit van de ziekte. Het verschijnen op MRI van 2 kleine, millimetergrote letsels binnen een tijdsspanne van een jaar, zonder opflakkering of verslechtering van de handicap, betekent niet dat de huidige behandeling heeft gefaald en rechtvaardigt niet altijd een verandering van behandeling. Men spreekt dan van een 'MEDA'-status (Minimal Evidence of Disease Activity). Als de tekenen van ziekteactiviteit echter ernstiger zijn, kan het aangewezen zijn om over te schakelen van een matig effectieve behandeling naar een zeer effectieve behandeling, of om van zeer effectieve behandeling te veranderen als de patiënt er al één krijgt.

Is het mogelijk om volledig te stoppen met de behandeling en onbehandeld te blijven? Helaas bestaat er geen eenduidig antwoord op die vraag. De meeste experts geloven dat na het 65e levensjaar het risico op opflakkeringen minimaal wordt. Als de patiënt door de handicap slechts een paar stappen kan lopen met bilaterale ondersteuning (EDSS 7), zijn de huidige behandelingen bovendien niet langer nuttig en wegen de risico's zwaarder dan de mogelijke voordelen. Als het mogelijk is geweest om de NEDA-status ten minste 5 jaar te behouden, kan ook worden geprobeerd om de behandeling te stoppen, maar onder nauwlettend toezicht, bijvoorbeeld door middel van een MRI-scan zes maanden later. Stoppen met de behandeling met Tysabri of Gilenya is risicovoller omdat dit regelmatig gepaard gaat met een hervatting van de ziekteactiviteit.