Genetische factoren van vatbaarheid en ernst

De oorzaken van MS zijn niet altijd gekend. Het is waarschijnlijk dat de ziekte zich alleen ontwikkelt wanneer tegelijkertijd meerdere voorwaarden zijn vervuld. Er zijn genetische factoren van vatbaarheid en ernst, en omgevingsfactoren die op de genetische factoren inwerken. Dankzij de studie van het volledige menselijke genoom heeft men kunnen vaststellen dat bepaalde genen (chromosoomfragmenten) of bepaalde normale varianten van deze genen ('allelen') oververtegenwoordigd zijn bij MS-patiënten in vergelijking met een controlepopulatie. Het meest oververtegenwoordigde gen maakt deel uit van het major histocompatibility system, dat ervoor zorgt dat lymfocyten met elkaar samenwerken en dat de oorzaak is van transplantafstoting als er een mismatch is tussen het transplant en de gastheer. Het dragen van het HLA-DRB1*15* gen verhoogt het relatieve risico op het ontwikkelen van MS met een factor 3. Het codeert voor een eiwit dat T-lymfocyten activeert. In de Kaukasische bevolking is dit gen aanwezig bij ongeveer 50% van de MS-patiënten, en bij slechts 13% van de bevolking zonder de ziekte.  Het is daarom noch een noodzakelijke, noch een voldoende voorwaarde voor het ontwikkelen van MS. Er zijn meer dan 200 andere vatbaarheidsgenen gedetecteerd, met lage relatieve risico's van minder dan 1,3. De overgrote meerderheid van deze genen is gerelateerd aan het immuunsysteem, wat indirect bewijs levert voor de primaire rol van dit systeem in de ziektemechanismen. Sommige hiervan komen ook voor bij andere orgaanspecifieke ontstekingsziekten, zoals reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, de ziekte van Crohn, psoriasis en kinderdiabetes. Bepaalde patiënten hebben zowel MS als een  van deze andere ziekten, ofwel komen deze ziekten voor in de naaste familie van de MS-patiënt. Om het systeem nog complexer te maken, is ook aangetoond dat bepaalde genen van het major histocompatibility system ondervertegenwoordigd zijn bij MS-patiënten en dat hun aanwezigheid dus een beschermende rol speelt tegen de ziekte. Het HLA-A*02:01-gen verlaagt bijvoorbeeld het risico op het ontwikkelen van MS met 33%.

Hoewel niet strikt kan worden gezegd dat MS een erfelijke ziekte is, heeft 10% van de MS-patiënten een familielid dat ook aan de aandoening lijdt. Het individuele risico is daarom hoger als een van de twee ouders, of een broer of zus, getroffen is door deze ziekte. Vergeleken met een risico van 0,12% voor de hele Belgische bevolking hebben de broers en zussen van een MS-patiënt een risico van 3 tot 4% om zelf de ziekte te krijgen. Voor elk kind van een MS-patiënt is dit risico 2,5%. Als een homozygote ('eeneiige') tweeling aan MS lijdt, heeft zijn of haar tweelingbroer of -zus 14-25% kans om ook de ziekte te hebben, terwijl in het geval van twee-eiige tweelingen het risico hetzelfde is als tussen gewone broers en zussen. De concordantie bij eeneiige tweelingen is hoger in regio's waar de ziekte vaker voorkomt en lager in regio's waar de ziekte zeldzamer is. Deze studie bij tweelingen bewijst dat er inderdaad een erfelijke factor is bij MS, maar bevestigt ook de belangrijke rol van de omgeving bij het ontstaan van de ziekte. Als MS een puur genetische ziekte was, zou het concordantiepercentage bij eeneiige tweelingen 100% zijn. 

Er zijn ook genetische factoren die geen verband houden met het risico op het krijgen van MS, maar wel met het risico op het ontwikkelen van een ernstige vorm van MS. De belangrijkste studie over dit onderwerp werd gepubliceerd in 2023 en is gebaseerd op klinische gegevens van meer dan 22.000 patiënten uit de hele wereld. De auteurs identificeerden allelen van twee verschillende genen, waarvan er één een indicatie is dat 3,5 jaar eerder problemen met lopen zullen optreden dan bij afwezigheid ervan, terwijl het andere een beschermende rol speelt voor de cognitieve reserve van de hersenen. Deze twee genen verschillen volledig van de genen die de vatbaarheid voor de ziekte bepalen en zijn niet gekoppeld aan het functioneren van het immuunsysteem, maar komen tot expressie in het CZS. Deze resultaten moeten worden bevestigd en verdiept.