De myelinelaag rond zenuwvezels is een membraan met een heel bijzondere samenstelling: het bestaat voor 70% uit lipiden en voor 30% uit eiwitten. Die verhouding is vrijwel het omgekeerde van de verhoudingen die we terugvinden in andere celmembranen in het lichaam. Alle membranen zijn zeer gevoelig voor oxidatie, die ze vernietigt. Ontstekingsreacties gaan echter altijd gepaard met de afscheiding van oxiderende stoffen.
En de shadow plaques?
Vindt er een spontane remyelinisatie plaats in de hersenen van MS-patiënten? Het antwoord is zeker JA. In 1965 wezen de studies van Olivier Périer en Anne Grégoire er al op dat zo’n spontane remyelinisatie kon bestaan. Deze twee Belgische vorsers gebruikten voor het eerst elektronenmicroscopie om MS-laesies te onderzoeken. In 1970 bevestigden John Prineas en zijn collega’s definitief dat een dergelijke remyelinisatie mogelijk was. De nieuwe myelinelagen zijn dan wel dunner dan normaal, maar ze zorgen ervoor dat de zenuwimpulsen weer bijna even snel kunnen worden doorgestuurd als vroeger.
Deze geremyeliniseerde laesies noemen we ‘fantoomplaques’ of ‘shadow plaques’. Sindsdien hebben verschillende studies aangetoond dat remyelinisatie sterk kan verschillen van persoon tot persoon, en zelfs binnen dezelfde persoon kan de remyelinisatie variëren in verschillende delen van de hersenen. Uit een onderzoek van 51 autopsies bleek dat 60 tot 96% van alle laesies was geremyeliniseerd bij 20% van de patiënten. Er kon ook worden aangetoond dat recente laesies en laesies in de hersenschors vaker en completer geremyeliniseerd werden. Zeer oude laesies rond de hersenkamers of in het cerebellum vertoonden (bijna) geen teken van remyelinisatie. Waarom remyelinisatie anders optreedt bij verschillende personen of in verschillende delen van de hersenen, is momenteel nog onduidelijk.
Welke factoren remmen de remyelinisatie?
Helaas spelen er erg veel factoren mee die bovendien met elkaar interageren. Dat maakt het moeilijk om de beste therapeutische target te identificeren. Dit zijn enkele factoren:
- de hardnekkigheid van ongemerkte ontstekingen in de buurt van oude laesies, die ook wel ‘chronisch actieve ontstekingen’ worden genoemd. Dit zijn geactiveerde macrofagen die de myelinelaag rondom de laesie vernietigen, waardoor de diameter van de laesie langzaam toeneemt. Vaak bevatten deze macrofagen zeer toxische ijzeratomen. Ze bevatten ook veel vet en fragmenten van myeline, wat ze in een pro-inflammatoire staat houdt. Ze scheiden oxiderende en neurotoxische stoffen af. Deze ontsteking wordt niet zichtbaar door een injectie van gadolinium tijdens een MRI.
- littekenhypertrofie in astrocyten die de vernietigde myeline vervangen en het hersenweefsel hard en ‘sclerotisch’ maken.
- een ontaarding van zenuwvezels die geen myelinelaag meer hebben, mogelijk vervormd zijn en minder energetische moleculen kunnen produceren.
- de oligodendrocyt-voorlopercellen (OPC) zijn onvoldoende en/of kunnen zich niet differentiëren in volgroeide oligodendrocyten die een nieuwe myelinelaag rond de zenuwvezels kunnen aanmaken.
Hoe zouden we remyelinisatie kunnen stimuleren?
Uiteraard is het beter om te voorkomen dan te genezen. Eerst en vooral moeten we het ontstaan van nieuwe laesies – en dus nieuwe gedemyeliniseerde zones – voorkomen met onze huidige ontstekingsremmende medicijnen. Deze medicijnen werken namelijk steeds beter: na toediening van een contrastvloeistof vertonen patiënten die deze medicijnen nemen, ruim 90% minder actieve laesies tijdens een MRI.
De grootste uitdaging van dit moment is om chronische ontstekingen rond oudere laesies af te remmen
De grootste uitdaging van dit moment is om chronische ontstekingen rond oudere laesies af te remmen, met andere woorden om de activiteit van macrofagen af te remmen die zich rond de laesies of op verschillende plaatsen in de hersenen bevinden.
Er is ook sprake van een lymfocytenpopulatie die zich over het hele hersenweefsel heeft verspreid. Ook die ontstekingsactiviteit moet worden geremd. Daartoe hebben we medicijnen nodig waarvan een toereikende dosis doorheen de bloed-hersenbarrière tot in het zenuwstelsel kan dringen.
Er is ook sprake van een lymfocytenpopulatie die zich over het hele hersenweefsel heeft verspreid. Ook die ontstekingsactiviteit moet worden geremd. Daartoe hebben we medicijnen nodig waarvan een toereikende dosis doorheen de bloed-hersenbarrière tot in het zenuwstelsel kan dringen.
Een tweede uitdaging is het stimuleren van OPC’s, zodat die zich kunnen differentiëren in volgroeide oligodendrocyten en nieuwe myelinelagen kunnen produceren. Daarvoor zou het nodig kunnen zijn om factoren te introduceren die de groei of differentiatie stimuleren, zoals genetisch gemodificeerde regulerende lymfocyten, kleine nanodeeltjes of extracellulaire vesikels die zich een weg kunnen banen door de bloed-hersenbarrière of deze barrière kunnen kortsluiten.
Deze remyeliniserende medicijnen moeten in ieder geval heel snel worden toegediend vanaf het begin van de ziekte, samen met de ontstekingsremmers waarover we nu al beschikken, om te voorkomen dat de zenuwvezels afbreken en dat hypertrofie in de astrocyten sclerose veroorzaakt.
Kort samengevat is de remyelinisatie van MS-laesies mogelijk haalbaar. Er wordt veel onderzoek rond gedaan, en in 2023 werden onderzoeksprojecten rond dit onderwerp dan ook veelvuldig bekroond door de Stichting.
Prof. Em. Christian Sindic