Verslechtering van de zenuwgeleiding bij MS

De axonen van de zenuwcellen hebben een isolerend « omhulsel » van myeline. Dit omhulsel wordt geregeld, om de 1-2 mm, onderbroken door zogenaamde insnoeringen of « knopen van Ranvier », waar zich de ionkanalen concentreren. Een zenuwimpuls wordt verspreid doordat (kalium- en natrium)ionen zich verplaatsen tussen de binnen- en de buitenzijde van de zenuwcel ter hoogte van de knopen van Ranvier. De impuls springt van knoop naar knoop, waardoor hij een snelheid van 50 tot 70 m/s haalt.

Bij MS, een ziekte van het immuunsysteem, wordt dit myeline-omhulsel op verschillende plaatsen aangetast, met een tragere geleiding en/of centrale geleidingsblokkades tot gevolg. Wanneer bij MS-patiënten de demyelinisatie tijdens een opstoot de corticospinale bundels treft, zal het slachtoffer minder goed kunnen stappen, met mank-lopen, neiging tot vermoeidheid en parese van de ledematen tot gevolg.

Werkingsmechanisme van 4-aminopyridine (4-AP)

4-AP is een stof die specifiek een aantal kanalen van het membraan van de neuronen blokkeert (voltage-afhankelijke snelle kaliumkanalen). Hoewel de precieze werking ervan nog niet helemaal duidelijk is, hebben onderzoeken op laboratoriumpreparaten van gedemyeliniseerde zenuwvezels aangetoond dat 4-AP in staat is om de geleiding van de zenuwimpuls te verbeteren of in stand te houden.

De molecule werd vervolgens « in-vivo » onderzocht als symptomatische behandeling van de neiging tot vermoeidheid bij het stappen..

Om de aanvankelijk vastgestelde ongewenste effecten te verminderen, werd een vorm met verlengde afgifte van 4-AP ontwikkeld (Fampyra â of Dalfampridine â), die beter verdragen wordt, door meer regelmatige concentraties van het geneesmiddel in het plasma.

              Klinische proeven

De eerste onderzoeken op Fampridine LP dienden om de tolerantie en onschadelijkheid van het geneesmiddel te bepalen. Uit deze fase II-studies bleek dat de best verdragen efficiênte dosis 10 mg 's ochtends en 's avonds was. Bij deze posologie waren de gemelde bijwerkingen niet ernstig: evenwichtsstoornissen, hoofdpijn, paresthesie, pijn, rugklachten, vermoeidheid en slapeloosheid. Er werden krampen gemeld bij dosissen van meer dan 30 mg per dag.

De molecule onderging daarna 2 fase III-onderzoeken, om de doeltreffendheid op verschillende parameters te beoordelen: de stapsnelheid (gechronometreerde test van 25 voeten), onderzoeken van de kracht en de spasticiteit van de onderste ledematen, evenals auto-vragenlijsten over de stapcapaciteiten. Deze 2 dubbelblinde gerandomiseerde onderzoeken op respectievelijk 301 en 240 patiënten toonden een verbetering van de stapsnelheid met 25%, wat veel is in vergelijking met de placebo, bij respectievelijk 35% en 43% van de met Fampridine LP behandelde patiënten. In deze groep van zogenaamd « responderende » patiënten werd ook een aanzienlijke impact op alle andere beoordeelde parameters waargenomen.

Deze effecten hielden aan gedurende de hele periode van de behandeling in de studies (9 en 14 weken), en werden waargenomen los van de leeftijd van de patiënten, hun graad van handicap (EDSS-score) of de (remitterende of progressieve) vorm van de ziekte.

Op basis van deze resultaten kreeg de molecule de goedkeuring van de Amerikaanse en Europese Geneesmiddelenbureaus in respectievelijk 2010 en 2011, voor de behandeling van stapproblemen bij MS. De autoriteiten stelden dat de patiënten eerst een proefperiode moesten doorlopen, om te bepalen of ze respondent waren..

Fampridine LP is in België nog niet toegelaten; het wordt echter gebruikt in de vorm van een magistrale bereiding van 4-AP, gewoonlijk tussen 15 en 30 mg/d, in 3 innames met 4u tussen.

Gegevens na commercialisering

Sinds 2011 bevatten talrijke publicaties gegevens over het grootschalige gebruik van Fampridine LP. Er werd geen enkele nieuwe onverwachte bijwerking gemeld.

Onder de 46 000 behandelde patiënten werden in totaal 86 epilepsie-aanvallen gemeld. Naast de hoge incidentie van epilepsie onder MS-patiënten werden in die gevallen nog andere stimulerende factoren gevonden: antecedenten van krampen, nierinsufficiëntie, context van overdosering of combinatie met geneesmiddelen die de epileptogene drempel verlagen.

De waarnemingen bevestigen de doeltreffende impact op het stapvermogen, en melden positieve effecten op andere symptomen: problemen met de gewrichten, met de beweeglijkheid van het oog, evenwichtsstoornissen, bibberen.

Conclusie

Fampridine vormt een bijkomend middel in het therapeutische arsenaal dat wil bereiken dat MS-patiënten bij het stappen minder vermoeid geraken, waardoor hun functionele capaciteiten en hun levenskwaliteit verbeteren. De tolerantiegegevens bevestigen de veiligheid van deze molecule wanneer ze met de aanbevolen voorzorgsmaatregelen gebruikt wordt. De klinische en elektrofysiologische onderzoeken die aan de gang zijn, zouden ons een beter inzicht moeten verschaffen in de werkingsmechanismen.

Prof S. El Sankari, Neuroloog, Cliniques Universitaires Saint-Luc.